2019年9月11日，首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院吳昊教授課題組，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心陳虎教授課題組與北京大學鄧宏魁教授課題組通力合作在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（The New England Journal of Medicine）發(fā)表了題為《CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia》的研究論文（NEJM，影響因子：70.67）。該研究建立了基于CRISPR的人成體造血干細胞CCR5基因編輯的技術(shù)體系，構(gòu)建了可在人體內(nèi)長期穩(wěn)定存活并復(fù)制分化的基因編輯成體造血干細胞，探索了基因編輯的成體造血干細胞移植的可行性和在人體內(nèi)的安全性，為后續(xù)基因編輯治療的安全性和有效性研究奠定了基礎(chǔ)。

CRISPR/Cas9系統(tǒng)是一種存在于古細菌中的針對入侵病毒和質(zhì)粒的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，其可通過其gRNA定位于DNA靶序列上的PAM，直接與DNA靶標堿基配對對目標基因進行剪切以形成DSB，隨后啟動機體的自我損傷修復(fù)機制，并產(chǎn)生敲入或敲除的效應(yīng)。該研究艾滋病患者合并急性淋巴細胞白血病，在接受ART和化療之后，研究人員在中華骨髓庫中篩選適配骨髓，在CD34+ HSPC細胞進行CCR5基因的CRISPR編輯（達到17.8%的CCR5基因敲除效率）之后回輸給患者體內(nèi)，進行了長達近兩年的移植重建及基因編輯效果的評價。研究發(fā)現(xiàn)在移植后4周，患者白血病處于完全緩解狀態(tài)，供者型骨髓細胞嵌合率達100%。經(jīng)過長達19個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，患者白血病處于持續(xù)完全緩解狀態(tài)，供者型細胞完全嵌合，骨髓細胞中能夠持續(xù)檢測到CCR5基因編輯。為了初步探索治療的有效性，對該患者短暫停止服用抗HIV病毒藥物。在短暫停藥期間，CCR5基因編輯的T細胞表現(xiàn)出一定程度抵御HIV感染的能力，并在 19個月的觀察中并未發(fā)現(xiàn)基因編輯造成的脫靶及其他副作用。本研究針對基因編輯安全性和有效性進行了一系列的優(yōu)化，首次在人體內(nèi)探索了基因編輯的造血干細胞移植的可行性和安全性，對于推動基因編輯技術(shù)治療多種疾病的臨床研究具有重要參考價值和臨床意義。

自二十世紀八十年代艾滋病被發(fā)現(xiàn)以來，其造成了重大的公共衛(wèi)生問題和社會問題。抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（Antiretroviral Therapy，ART）不僅能夠抑制HIV的進一步復(fù)制和傳播，明顯改善艾滋病患者的生活質(zhì)量，而且有利于免疫功能的重建。由于HIV感染人體細胞后，其病毒基因組在細胞內(nèi)整合，使得ART無法根除潛伏感染和持續(xù)性感染的HIV，形成病毒儲存庫。潛伏在病毒庫的HIV在停止ART后仍會迅速反彈，對免疫系統(tǒng)造成嚴重的影響。基因編輯的出現(xiàn)，特別是接受CCR5基因呈缺陷型（CCR5-?32）造血干細胞移植后被治愈的艾滋病患者--德國“柏林病人”的出現(xiàn)，無疑為艾滋病的根治帶來了曙光。通過基因編輯敲除成體造血干細胞上CCR5基因，再將編輯后的成體造血干細胞移植到艾滋病患者體內(nèi)這一方法將可能成為“治愈”艾滋病的重要新策略。

本工作獲得了北京市科學技術(shù)委員會，北京市科技計劃項目(D171100000517004)等基金的資助。首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院吳昊教授、北京大學鄧宏魁教授及解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心陳虎教授為該論文的共同通訊作者。北京佑安醫(yī)院感染中心艾滋病研究北京市重點實驗室張彤教授、牟丹蕾主任醫(yī)師、粟斌副教授、劉利鋒和陸小凡博士參與了此合作研究工作。陳虎教授是全國造血干細胞移植領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物，在該研究中起到了關(guān)鍵作用。陳虎教授于2019年7月24日因病逝世，這項工作的發(fā)表也是對陳虎教授最真摯的緬懷！

吳昊，主任醫(yī)師，二級教授，博士生導(dǎo)師，北京市科技領(lǐng)軍人才，北京市高創(chuàng)領(lǐng)軍人才，北京市艾滋病領(lǐng)域領(lǐng)銜專家并享受國務(wù)院特殊津貼。多年來承擔著國家和北京市的重大、突發(fā)傳染病疫情的現(xiàn)場處理、會診、診斷標準、防治方案的制訂等多項工作，先后獲得“全國五一勞動獎?wù)隆薄ⅰ笆锥嘉逡粍趧营務(wù)隆薄ⅰ叭珖l(wèi)生系統(tǒng)先進個人”等 。作為重大科研項目負責人，兩次獲得國家科技進步二等獎、一次北京市科技進步一等獎、一次北京市科技進步二等獎、一次遼寧省科技進步一等獎、三次北京市創(chuàng)新型科技成果獎，編寫專著13部，發(fā)表了SCI收錄論著100余篇，中文核心期刊200余篇。吳昊教授在國家科技重大專項和北京市科技計劃資助下，在我國率先開展了艾滋病急性期及病毒儲存庫等基礎(chǔ)與臨床研究，建立了HIV病毒儲存庫的檢測平臺并進一步應(yīng)用到臨床中，獲得國家科技進步二等獎。