提要：遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)的異常發(fā)生是目前學(xué)界對(duì)于驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生和腫瘤惡性生物學(xué)行為決定的普遍認(rèn)識(shí)。正常的表觀遺傳學(xué)事件可以對(duì)腫瘤的惡性生物學(xué)行具有重要影響？這看似荒誕不經(jīng)的假設(shè)卻有其科學(xué)性推理和內(nèi)在邏輯。2022年2月27日，來自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院的馮驥良博士、趙大偉主任、呂福東主任和研究生袁鐘毓女士在《CANCER CONTROL》發(fā)表“Epigenetic Inheritance from Normal Origin Cells Can Determine the Aggressive Biology of Tumor-Initiating Cells and Tumor Heterogeneity”的理論性文章為您詳細(xì)講述。(doi: 10.1177/10732748221078160)

目前，關(guān)于腫瘤發(fā)生的假設(shè)主要有兩個(gè)模型：第一個(gè)是隨機(jī)模型/克隆進(jìn)化模型（Stochastic model/Clonal evolution model），該模型認(rèn)為，只要積累了足夠的驅(qū)動(dòng)突變，任何增殖細(xì)胞都可以獲得克隆增殖的優(yōu)勢(shì)，成為(Tumor initiating cell, TIC)。第二個(gè)是腫瘤干細(xì)胞(Tumor stem model，TSC)模型，它提出一個(gè)正常的細(xì)胞逃脫調(diào)控并產(chǎn)生一個(gè)類似干細(xì)胞的TSC。一些研究者認(rèn)為TSCs只是正常干細(xì)胞或祖細(xì)胞的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。此外，也有學(xué)者認(rèn)為TSCs可能是分化了的正常細(xì)胞通過獲得初始致癌突變后重新編程發(fā)生去分化的產(chǎn)物。近年來，也有學(xué)者將非遺傳決定因素納入隨機(jī)模型和TSC模型中，并強(qiáng)調(diào)了通過細(xì)胞重編程或微環(huán)境應(yīng)激引起的致瘤性表觀遺傳變化。這些模型都是描述腫瘤發(fā)生和腫瘤異質(zhì)性的合理假設(shè)，但每個(gè)模型的解釋能力均具有局限性。

在一項(xiàng)新的研究中，來自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院的研究人員比較了多個(gè)系統(tǒng)中腫瘤和腫瘤亞型的TIC和其相同分化層級(jí)的正常起源細(xì)胞（normal origin cells，NOC）的表觀遺傳學(xué)相似性。研究者發(fā)現(xiàn)，具有正常干細(xì)胞表型的腫瘤或TSC與正常對(duì)應(yīng)干細(xì)胞在DNA 甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNAs和關(guān)鍵基因表達(dá)和信號(hào)通路上具有高度的一致性；此外，他們還發(fā)現(xiàn)高分化的腫瘤與它們對(duì)應(yīng)的成熟細(xì)胞具有上述表觀遺傳學(xué)調(diào)控的一致性。由此，他們提出一個(gè)新的腫瘤發(fā)生模型（the Multi-Lineage Cellular Origin of TIC），研究者提出：正常干細(xì)胞及其各分化層級(jí)的子代細(xì)胞都可能經(jīng)由細(xì)胞分裂累積到足夠的驅(qū)動(dòng)突變（Driver mutation）而成為TIC；在給定系統(tǒng)中，不同腫瘤及其亞型的TIC可以被映射到正常干細(xì)胞的不同分化層級(jí)。因此，給定系統(tǒng)中，腫瘤起源的異質(zhì)性在總體上可能是有序、而非雜亂無章的（Figure 1a）。

Figure 1

當(dāng)前，轉(zhuǎn)化過程中遺傳和表觀遺傳異常的獲取被認(rèn)為是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和腫瘤細(xì)胞侵襲性生物學(xué)決定的兩個(gè)基本因素。然而，有一個(gè)規(guī)律:起源于低分化NOC 的腫瘤通常具有更高的血管受累、淋巴管和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。這一現(xiàn)象最早在淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤中被觀察到，如：白血病干細(xì)胞和具有造血干細(xì)胞表型的造血惡性腫瘤的細(xì)胞生物學(xué)行為通常更具侵略性；轉(zhuǎn)化自成熟細(xì)胞類型的淋巴瘤或白血病，如B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(B-CLL/SLL)、套細(xì)胞淋巴瘤、漿細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤的生物學(xué)行為相對(duì)惰性。近些年，這一現(xiàn)象在多個(gè)系統(tǒng)的實(shí)體瘤中被觀察到。以往諸多獨(dú)立研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)顯示腫瘤的細(xì)胞學(xué)起源是與腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為相關(guān)的獨(dú)立因素。因此，腫瘤發(fā)生的隨機(jī)突變模型和干細(xì)胞模型不足以解釋細(xì)胞起源與腫瘤生物學(xué)行為之間的線性關(guān)系是如何形成的。基于Multi-Lineage Cellular Origin模型，研究者認(rèn)為：除了遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)異常之外，NOC中的已經(jīng)建立的正常表觀遺傳學(xué)程序，如決定細(xì)胞干性（stemness）的程序可以通過表觀遺傳學(xué)記憶被傳遞給TIC，從而表現(xiàn)為TIC的惡性生物學(xué)行為。這些TIC的生物學(xué)行為是正常表觀遺傳學(xué)事件的翻譯，而非遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)異常事件的翻譯（Figure 1b）。

每個(gè)個(gè)體腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性被稱為腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，這種腫瘤內(nèi)異質(zhì)性始于TIC，并隨著疾病的進(jìn)展而變得更為復(fù)雜。腫瘤內(nèi)異質(zhì)性被認(rèn)為是治療耐藥性和治療失敗的重要原因。近年來，人們提出了幾種描述腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的數(shù)學(xué)模型。這些模型強(qiáng)調(diào)了由累積的遺傳和表觀遺傳突變以及微環(huán)境應(yīng)激引起的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。與以往的模型不同，本項(xiàng)工作中，研究者強(qiáng)調(diào)了TIC的細(xì)胞學(xué)起源對(duì)腫瘤內(nèi)實(shí)質(zhì)和間質(zhì)成分異質(zhì)性的決定（Figure 2）。最后，研究者也討論了腫瘤的細(xì)胞學(xué)起源與PD-1/PD-L1通路阻斷治療的有效性和副作用之間的潛在聯(lián)系。

Figure 2

總之，盡管由于遺傳或表觀遺傳因素導(dǎo)致的腫瘤異質(zhì)性給癌癥診斷和治療帶來了挑戰(zhàn)，但腫瘤異質(zhì)性并不總是隨機(jī)和不可預(yù)測(cè)的現(xiàn)象。深入理解腫瘤遺傳和表觀遺傳決定的全景模式將使科學(xué)家能夠更準(zhǔn)確地描述腫瘤的基本特征,這或許為未來腫瘤分類、患者預(yù)后評(píng)估、個(gè)性化治療,以及分子靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)開辟一條新的路徑。