編者按：替加環(huán)素是首個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的靜脈內(nèi)給藥的甘氨酰環(huán)素類抗生素。其結(jié)構(gòu)與四環(huán)素類藥物相似,。2005年6月美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于成人復(fù)雜皮膚及軟組織感染(cSSSLs)和成人復(fù)雜的腹內(nèi)感染,。2010年9月美國(guó)FDA曾經(jīng)發(fā)出“替加環(huán)素可能導(dǎo)致死亡”的警告。2013年9月再次發(fā)出替加環(huán)素可增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的警告,。目前國(guó)內(nèi)替加環(huán)素已經(jīng)上市,，并且我院臨床也時(shí)有應(yīng)用。本期快訊主要介紹替加環(huán)素的藥理知識(shí),、不良反應(yīng),、注意事項(xiàng)等，供臨床參考,。

美國(guó)黑框警告替加環(huán)素可增加死亡風(fēng)險(xiǎn)

2013年9月27日,，美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)發(fā)布警告稱，分析顯示當(dāng)替加環(huán)素(商品名：泰閣)靜脈治療經(jīng)FDA核準(zhǔn)和未經(jīng)核準(zhǔn)的適應(yīng)癥時(shí)可增加死亡風(fēng)險(xiǎn),。因此,，批準(zhǔn)在替加環(huán)素說(shuō)明書中增加該風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的新的黑框警告，并更新警告與注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)部分,。這些對(duì)替加環(huán)素說(shuō)明書的變更基于一項(xiàng) 2010年9月發(fā)布該安全性問(wèn)題相關(guān)藥品安全性信息通告之后的額外分析,，是對(duì)FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥進(jìn)行的分析。FDA在2010年的藥品安全性通告提示,，13項(xiàng)III期和IV期試驗(yàn)的聯(lián)合分析或薈萃分析結(jié)果顯示,，與接受其他抗菌藥物治療的患者相比，接受替加環(huán)素治療患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加：分別為3.0% (110/3646)和4.0%(150/3788)。經(jīng)校正的死亡風(fēng)險(xiǎn)差異為0.6%,，95%置信區(qū)間為(0.1,1.2),。接受替加環(huán)素治療呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(FDA未批準(zhǔn))患者的風(fēng)險(xiǎn)增加程度最高。

FDA自從發(fā)布2010的藥品安全性通告后,，又分析了針對(duì)FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥進(jìn)行的10項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù),，包括在藥物獲批之后進(jìn)行的試驗(yàn)。分析結(jié)果顯示,，接受替加環(huán)素治療患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)高于其他抗菌藥物治療患者：分別為2.5%(66/2640)和1.8%(48/2628)。經(jīng)校正的死亡風(fēng)險(xiǎn)差異為 0.6%,，相應(yīng)95%置信區(qū)間為(0.0%,1.2%),。通常，死亡由感染加重,、感染并發(fā)癥或其他基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致,。

FDA建議醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員應(yīng)在不能使用其他治療的情況下使用替加環(huán)素。FDA批準(zhǔn)的該藥的適應(yīng)癥包括復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(cSSSI),、復(fù)雜腹腔內(nèi)感染(cIAI)和社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎(CABP),。不適用于治療糖尿病足感染或醫(yī)院獲得性以及呼吸機(jī)相關(guān)肺炎。(美國(guó)FDA網(wǎng)站)

替加環(huán)素(Tigecycline)

【其他名稱】替吉環(huán)素,、Tygacil a

【結(jié)構(gòu)式】

【臨床應(yīng)用】

1.用于復(fù)雜性皮膚及(或)皮下軟組織感染(國(guó)外資料),。

2.用于復(fù)雜性腹腔感染(國(guó)外資料)。

【藥理】

藥效學(xué)

替加環(huán)素是一種全身性抑菌劑,，屬甘氨酰環(huán)素,，是美滿霉素的衍生物,機(jī)理類似于四環(huán)素類。替加環(huán)素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌,、革蘭陰性菌具有廣譜抗菌活性,，包括四環(huán)素耐藥菌和部分厭氧菌。替加環(huán)素體外和臨床上對(duì)甲氧西林敏感或耐藥的金黃色荀萄球菌,、萬(wàn)古霉素敏感的糞腸球菌以及一些鏈球菌感染均具有抗菌活性,。腸桿菌臨床分離菌株的體外試驗(yàn)表明，本藥對(duì)腸桿菌科的活性分別為美滿霉素和四環(huán)素的2-4倍和2-16倍,。

作用機(jī)制

與其他四環(huán)素族一樣,，本藥可與核糖體30亞基結(jié)合，抑制氨基酸-tRNA分子結(jié)合到核糖體的A位點(diǎn),，從而阻止氨基酸殘基的結(jié)合,，抑制肽鏈的延伸。

抗菌譜

本藥對(duì)下列細(xì)菌具有抗菌活性:(1)革蘭陰性菌:費(fèi)氏檸檬酸桿菌,、產(chǎn)氣腸桿菌,、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌屬,、摩氏摩根菌,、奇異變形菌、普通變形菌,、粘質(zhì)沙雷菌,、銅綠假單胞菌。(2)革蘭陽(yáng)性菌:金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林耐藥菌株),、鏈球菌(除肺炎鏈球菌外),、糞鏈球菌。(3)厭氧菌:大多數(shù)脆弱擬桿菌,、產(chǎn)氣莢膜梭菌,、消化鏈球菌、艱難梭菌,。

藥動(dòng)學(xué)

靜脈給藥的峰濃度(Cmax)為0.63-1.45ug/mL,，曲線下面積為4.7(ug.h)/mL。體外試驗(yàn)顯示,，藥物濃度波動(dòng)于 o.1-1ug/mL時(shí),，蛋白結(jié)合率為71 %-89%。本藥可分布于骨,、結(jié)腸,、膽囊、肺,、滑膜液等組織或體液中,，靜脈給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的分布容積為7-9L/kg。藥物不被廣泛代謝,，代謝產(chǎn)物N-乙酰 -替加環(huán)素和替加環(huán)素異構(gòu)體均不到給藥量的10%,。經(jīng)膽汁和腎的排泄率分別約為59%和33%, 22%的藥物以原形經(jīng)腎排泄。多劑量靜脈給藥后(初始100mg,，隨后每12小時(shí)50mg),，母體化合物的消除半衰期為42.4小時(shí)。

【注意事項(xiàng)】

1.禁忌證 對(duì)本藥過(guò)敏者(國(guó)外資料),。

2.慎用 用對(duì)四環(huán)素類抗生素過(guò)敏者(國(guó)外資料),。

3.藥物對(duì)兒童的影響18歲以下患兒的用藥安全性和有效性尚未建立。不滿8歲的小兒使用本藥一有牙變色的風(fēng)險(xiǎn),，應(yīng)慎用,。

4.藥物對(duì)妊娠的影響 尚不明確本藥是否通過(guò)胎盤，但已有危害胎兒的證據(jù),，孕婦用藥應(yīng)權(quán)衡利弊,。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)對(duì)本藥的妊娠安全性分級(jí)為D級(jí),。

5.藥物對(duì)哺乳的影響 小鼠試驗(yàn)表明，本藥可經(jīng)乳汁分泌,。尚缺乏人類用藥的安全性資料,，哺乳婦女用藥應(yīng)權(quán)衡利弊。

【不良反應(yīng)】

國(guó)外不良反應(yīng)參考

1.心血管系統(tǒng)可見(jiàn)感染性休克,。

2.代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng)與其他四環(huán)素類藥相似,，本藥有抗合成代謝作用，可導(dǎo)致血尿素氮升高,、氮質(zhì)血癥,、酸中毒和低磷血癥。

3.神經(jīng)系統(tǒng)可見(jiàn)頭痛,。

4.肝臟可見(jiàn)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高,。

5.胃腸道可見(jiàn)腹痛、腹瀉,、惡心、嘔吐,。

6.血液可見(jiàn)血小板增多,。

7.其他可見(jiàn)發(fā)熱、感染等,。

【藥物相互作用】

藥物一藥物相互作用

1.與華法林合用,，可增加華法林的血藥濃度。對(duì)接受華法林口服抗凝治療的患者,，開(kāi)始或停用本藥時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間比值或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR),，同時(shí)合用期間應(yīng)定期進(jìn)行再評(píng)價(jià)。此外,，為維持理想的抗凝水平,，可能需調(diào)整華法林劑量。

2.與炔雌醇,、依托孕烯,、美雌醇、甲基孕酮,、炔諾酮,、炔諾孕酮等口服避孕藥合用，可致避孕藥的藥效降低,?？赡軝C(jī)制為本藥降低了口服避孕藥的腸肝循環(huán)所致。合用期間應(yīng)加用其他避孕措施,。

【給藥說(shuō)明】

本藥可溶于0.9%氯化鈉注射液,、5%葡萄糖注射液和乳酸鈉林格注射液。但與兩性霉素B,氯丙嗪、甲潑尼龍,、伏立康唑等存在配伍禁忌,。

【用法與用量】

【國(guó)外用法用量參考]

成人

?常規(guī)劑量

靜脈給藥

I.復(fù)雜性皮膚及(或)皮下組織感染:初始劑量為100mg，隨后一次50mg,，每12小時(shí)1次;根據(jù)嚴(yán)重程度,、感染部位、臨床表現(xiàn)和細(xì)菌學(xué)進(jìn)展持續(xù)治療5-14日,。

2.復(fù)雜性腹部感染性疾病:同復(fù)雜性皮膚及(或)皮下軟組織感染,。

?腎功能不全時(shí)劑量

腎功能不全者不需調(diào)整劑量。

?肝功能不全時(shí)劑量

輕至中度肝功能不全者不需調(diào)整劑量,。嚴(yán)重肝功能不全者的推薦劑量為12小時(shí)1次:靜脈給藥,，初始劑量100mg，隨后一次25mg,，每12小時(shí)1次;

?透析時(shí)劑量

正進(jìn)行血液透析者不需調(diào)整劑量,。

【制劑與規(guī)格】

注射用替加環(huán)素50mg。