編者按：近期全國(guó)多地出現(xiàn)H7N9禽流感疫情，北京市也出現(xiàn)一例確診病例。本次快訊，我們整理了關(guān)于禽流感治療藥物的相關(guān)資料，資料來(lái)源于《人感染H7N9禽流感診療方案》(2013年第2版)及中國(guó)知網(wǎng)相關(guān)報(bào)道，供臨床參考。

目前在我國(guó)上市的抗流感病毒藥物有4種: 金剛烷胺( amantadine) 、金剛乙胺( rimantadine) 、扎那米韋( zanamivir) 和奧司他韋( oseltamivir) 。金剛烷胺和金剛乙胺的作用機(jī)制是阻斷流感病毒 M2 蛋白的離子通道，從而抑制病毒復(fù)制。這兩種藥物只對(duì)甲型流感病毒具有抑制作用，對(duì)乙型流感病毒無(wú)效。目前實(shí)驗(yàn)室資料提示金剛烷胺(Amantadine)和金剛乙胺(Rimantadine)耐藥，不建議單獨(dú)使用。

扎那米韋是最早上市的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，由于其物理化學(xué)性質(zhì)不利于生物體吸收，因而口服生物利用度低，主要為吸入粉霧劑，給藥途徑單一，患者依從性較差。扎那米韋只能吸入用藥, 對(duì)已喪失意識(shí)的患者用藥存在困難。奧司他韋( 達(dá)菲)是在扎那米韋的基礎(chǔ)上，根據(jù)神經(jīng)氨酸酶天然底物的分子結(jié)構(gòu)以及神經(jīng)氨酸酶催化中心的空間結(jié)構(gòu)進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)所獲得的，可以口服給藥。2013年4 月 5 日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)了抗流感新藥帕拉米韋氯化鈉注射液，臨床使用情況有待觀察。

(一) 西藥治療

1 奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋推薦使用劑量

(1)奧司他韋(Oseltamivir)：成人劑量75mg每日2次，重癥者劑量可加倍，療程5-7天。1歲及以上年齡的兒童患者應(yīng)根據(jù)體重給藥：體重不足15Kg者，予30mg每日2次;體重15-23Kg者，予45mg每日2次;體重23-40Kg者，予60mg每日2次;體重大于40Kg者，予75mg每日2次。對(duì)于吞咽膠囊有困難的兒童，可選用奧司他韋混懸液。

(2)扎那米韋(Zanamivir)：成人及7歲以上青少年用法：每日2次，間隔12小時(shí);每次10mg(分兩次吸入)。

(3)帕拉米韋(Peramivir)：重癥病例或無(wú)法口服者可用帕拉米韋氯化鈉注射液，成人用量為300-600mg，靜脈滴注，每日1次，療程1-5天。 目前臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，應(yīng)嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)。

輕癥病例應(yīng)首選奧司他韋或扎那米韋。應(yīng)根據(jù)病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性情況，決定是否延長(zhǎng)療程。

2 奧司他韋使用注意事項(xiàng)

2.1特殊人群的使用 (1) 孕婦: 如果不是確認(rèn)潛在利益大于潛在危險(xiǎn)，不推薦給予孕婦奧司他韋。但是若病毒感染威脅到孕婦生命，也要積極使用。例如 2009 年的新甲型H1N1 流感，孕婦是高危人群，就要積極早期使用。(2) 腎功能不全患者: 流感治療中對(duì)肌酐清除率 >30 ml/min 的患者不必調(diào)整劑量。對(duì)肌酐清除率在 10 ～ 30 ml/min 的患者，推薦使用劑量減少為每次75 mg，每日1 次，共5 d。不推薦將奧司他韋用于肌酐清除率 < 10 ml/min 的患者和嚴(yán)重腎功能衰竭、需定期進(jìn)行血液透析或持續(xù)腹膜透析的患者。尚無(wú)腎功能衰竭兒童的用藥劑量資料。(3) 肝功能不全患者: 用于肝功能不全患者治療和預(yù)防時(shí)劑量不需要調(diào)整。(4) 老年人: 用于老年患者治療和預(yù)防時(shí)劑量不需要調(diào)整。

2.2 奧司他韋臨床合理應(yīng)用要點(diǎn) (1) 奧司他韋可以與食物同服或分開(kāi)服，進(jìn)食時(shí)同時(shí)服藥可增強(qiáng)對(duì)藥物的耐受性。在流感癥狀開(kāi)始的第 1 天或第 2 天( 理想狀態(tài)為 36 h 內(nèi)) 用藥。(2) 奧司他韋對(duì) 1 歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定，專家不推薦用于 1 周歲以下的嬰兒。(3) 只有在預(yù)期利益大于潛在危險(xiǎn)時(shí)孕婦才可服用奧司他韋。(4) 在流感治療初期應(yīng)密切觀察當(dāng)前使用劑量的有效性，可以隨時(shí)考慮加大劑量以避免用藥不足，用藥不足也會(huì)導(dǎo)致耐藥菌株的出現(xiàn)。 (5) 健康狀況差或不穩(wěn)定必須入院的患者、免疫抑制的患者和合并有慢性心臟或(和) 呼吸道疾病的患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。(6) 加強(qiáng)對(duì)服藥者行為的監(jiān)測(cè)，若出現(xiàn)行為異常跡象，應(yīng)立即就醫(yī)。

2.3 奧司他韋不良反應(yīng) 藥物不良反應(yīng)主要集中在胃腸道癥狀、精神和神經(jīng)癥狀。值得關(guān)注的是，有關(guān)達(dá)菲可能導(dǎo)致猝死的報(bào)道絕大多數(shù)來(lái)自日本學(xué)者，死亡病例是日本本土居民，即使其他國(guó)家學(xué)者發(fā)現(xiàn)的個(gè)別猝死病例也發(fā)生于日本人。對(duì)于奧司他韋引起的精神、神經(jīng)癥狀，醫(yī)護(hù)人員需要在使用過(guò)程中密切關(guān)注。

3 美國(guó) FDA 公布扎那米韋安全性信息

2010年， 美國(guó)食品藥品管理局公布了扎那米韋的最新安全性信息。扎那米韋在美國(guó)用于治療成年人和 7 歲以上兒童中由甲型和乙型流感病毒所致的單純性急性疾病，在出現(xiàn)癥狀的 2 天內(nèi)用藥。扎那米韋用于預(yù)防流感適用于成年人和 5 歲以上兒童。

扎那米韋吸入粉霧劑的安全性信息: (1) 有基礎(chǔ)氣道疾病者( 如哮喘或慢性阻塞性肺病) ，因?yàn)橛邪l(fā)生嚴(yán)重支氣管痙攣的危險(xiǎn)，不宜用扎那米韋治療或預(yù)防流感。(2) 已收到使用扎那米韋后出現(xiàn)嚴(yán)重支氣管痙攣的報(bào)告，其中一些患者已死亡。這些病例中有的患者有基礎(chǔ)氣道疾病，有的則沒(méi)有。許多病例都是在上市后報(bào)告的，并且因果關(guān)系難以判斷。(3) 患者只要出現(xiàn)支氣管痙攣或呼吸功能減退，就要停用扎那米韋，并立即就診。(4) 有些患者以前沒(méi)有肺病，也可能因急性呼吸道感染出現(xiàn)呼吸異常，其表現(xiàn)與藥品不良反應(yīng)相似，或者使患者更容易發(fā)生不良反應(yīng)。(5) 給有氣道疾病的患者使用扎那米韋應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡用藥利弊。如已決定給藥，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)患者的呼吸功能，密切觀察病情，提供相應(yīng)的支持治療，包括備好速效支氣管擴(kuò)張藥。(6) 扎那米韋說(shuō)明書(shū)“上市后經(jīng)驗(yàn)”部分有過(guò)敏樣反應(yīng)的描述，包括口咽部水腫、嚴(yán)重皮疹和過(guò)敏反應(yīng)。如果發(fā)生或懷疑發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)停用扎那米韋，并采取相應(yīng)的治療。(7) 流感可伴有多種神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，包括驚厥、幻覺(jué)、譫妄和行為異常等，某些情況下可導(dǎo)致死亡。這些事件可發(fā)生于患者有腦炎或腦病的情況下，但無(wú)明顯嚴(yán)重疾病時(shí)也可能發(fā)生。(8) 有上市后報(bào)告( 多數(shù)來(lái)自日本) 指出，有正在使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑( 包括扎那米韋) 的流感患者因發(fā)生譫妄和異常行為導(dǎo)致傷害。因?yàn)檫@些事件是自發(fā)報(bào)告的，無(wú)法估計(jì)其發(fā)生率，但根據(jù)扎那米韋的用量數(shù)據(jù)估計(jì)，此類事件較少見(jiàn)。這些事件的報(bào)告主要見(jiàn)于兒童患者，多為突然發(fā)生，并可迅速緩解。扎那米韋與這些事件的因果關(guān)系不明。因此，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)流感患者，注意是否有行為異常的跡象。如果出現(xiàn)神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，應(yīng)認(rèn)真評(píng)估每個(gè)患者繼續(xù)治療的利弊。(9) 在有高危基礎(chǔ)疾病的患者中，扎那米韋的安全性和療效尚未明確。(10) 嚴(yán)重細(xì)菌感染剛開(kāi)始可能表現(xiàn)為流感樣癥狀，也可能與流感同時(shí)存在，或者是流感病程中的并發(fā)癥。扎那米韋不能預(yù)防這些并發(fā)癥。(11) 扎那米韋不良反應(yīng)發(fā)生率 >1. 5%，并且比安慰劑組多見(jiàn)的不良事件是: 治療研究中發(fā)現(xiàn)的鼻竇炎，頭暈。預(yù)防研究中發(fā)現(xiàn)的發(fā)熱或寒戰(zhàn)，關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)風(fēng)濕病。(12) 對(duì)扎那米韋中的任何成分( 包括乳糖) 曾有過(guò)敏反應(yīng)的患者不能使用該藥品。(13) 尚未評(píng)價(jià)扎那米韋與鼻內(nèi)用流感減毒活疫苗合用的效果。但是，由于這些產(chǎn)品可能存在相互作用，扎那米韋用藥之前的 2 周內(nèi)以及用藥后的 48 小時(shí)內(nèi)，一般不能使用流感減毒活疫苗。

(二)中醫(yī)藥治療。

1.發(fā)熱、高熱、咳嗽、痰少、喘悶、白細(xì)胞減少或疑似、確診等患者：疫毒犯肺，肺失宣降證。

癥狀：發(fā)熱，咳嗽，少痰，頭痛，肌肉關(guān)節(jié)疼痛。舌紅苔薄，脈數(shù)滑。舌紅苔薄，脈滑數(shù)。

治法：清熱解毒，宣肺止咳。

參考處方和劑量：銀翹散合白虎湯。金銀花30g、連翹15g、炒杏仁15g、生石膏30g知母10g、桑葉15g、蘆根30g、青蒿15g、黃芩15g、生甘草6g。水煎服，每日1—2劑，每4—6小時(shí)口服一次。

加減：咳嗽甚者加枇杷葉、浙貝母。

中成藥：可選擇疏風(fēng)解毒膠囊、連花清瘟膠囊、金蓮清熱泡騰片等具有清熱解毒，宣肺止咳功效的藥物。

中藥注射液：喜炎平注射液、熱毒寧注射液、參麥注射液。

2.高熱、急性呼吸窘迫綜合征、感染性休克等患者：疫毒壅肺，內(nèi)閉外脫證。

癥狀：高熱，咳嗽，痰少難咯，憋氣，喘促，咯血，或見(jiàn)咯吐粉紅色泡沫痰，伴四末不溫，四肢厥逆，躁擾不安，甚則神昏譫語(yǔ)。舌暗紅，脈沉細(xì)數(shù)或脈微欲絕。

治法：解毒瀉肺，益氣固脫。

參考處方和劑量：宣白承氣湯合參萸湯。生大黃10g、全瓜蔞30g、炒杏仁10g、炒葶藶子30g、生石膏30g、生梔子10g、虎杖15g、萊菔子15g、山萸肉15g、西洋參15g。水煎服，每日1—2劑，每4—6小時(shí)口服或鼻飼一次。

加減：高熱、神志恍惚、甚至神昏譫語(yǔ)者，上方送服安宮牛黃丸;肢冷、汗出淋漓者加炮附子、煅龍骨、煅牡蠣;咯血者加赤芍、仙鶴草、功勞葉;口唇紫紺者加益母草、黃芪、當(dāng)歸。

中成藥：可選擇參麥注射液、參附注射液、喜炎平注射液、熱毒寧注射液。

3. 以上中藥湯劑、中成藥和中藥注射液不作為預(yù)防使用。

臨床藥學(xué)室

2013年4月22日