近期，Cell Death & Disease雜志（IF=6.304，1區(qū)）發(fā)表了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心四科陳煜教授課題組的最新研究成果，文章標(biāo)題為“M2-like macrophages exert hepatoprotection in acute-on-chronic liver failure through inhibiting necroptosis-S100A9-necroinflammation axis”，該研究以壞死性凋亡-S100A9-壞死性炎癥軸為切入點(diǎn)，探討了M2-樣巨噬細(xì)胞在慢加急性肝衰竭（ACLF）中發(fā)揮肝保護(hù)作用的新機(jī)制。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心四科白麗和孔明為共同第一作者。

ACLF病情危重，但發(fā)病機(jī)制尚未闡明，且目前尚無(wú)有效療法。我們前期證明，纖維化肝臟中的M2-樣巨噬細(xì)胞通過(guò)保護(hù)肝細(xì)胞抵抗凋亡而在ACLF中發(fā)揮肝保護(hù)效應(yīng)。壞死性凋亡是近年來(lái)涌現(xiàn)出的一種調(diào)節(jié)性細(xì)胞壞死模式，其在急慢性肝病中發(fā)揮保護(hù)還是有害作用仍有爭(zhēng)議，且其作用機(jī)制尚不清楚。細(xì)胞發(fā)生壞死性凋亡時(shí)釋放DAMP。S100A9作為一種重要的DAMP分子，在多種肝損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用。有研究顯示，S100A9能夠觸發(fā)壞死性炎癥。在此基礎(chǔ)上，我們提出假設(shè)：M2-樣巨噬細(xì)胞通過(guò)抑制壞死性凋亡、進(jìn)而抑制S100A9及其介導(dǎo)的壞死性炎癥而在ACLF中發(fā)揮肝保護(hù)作用。

本研究證明：（1）抑制necroptosis和S100A9可明顯減輕D-GalN/LPS誘導(dǎo)的急性肝損傷；（2）necroptosis和S100A9的抑制與巨噬細(xì)胞的M2-樣活化密切相關(guān)；（3）纖維化肝臟中necroptosis信號(hào)和S100A9表達(dá)明顯受抑，即使是在接受急性攻擊的情況下；（4）necroptosis和S100A9抑制所產(chǎn)生的的肝保護(hù)可歸因于M2-樣巨噬細(xì)胞；（5）纖維化肝臟中的M2-樣巨噬細(xì)胞能夠抑制necroptosis觸發(fā)的、S100A9介導(dǎo)的壞死性炎癥；（6）在體外，M2-樣巨噬細(xì)胞通過(guò)釋放IL-10抑制壞死性炎癥。

綜上所述，本研究首次發(fā)現(xiàn)M2-樣巨噬細(xì)胞可通過(guò)抑制壞死性凋亡-S100A9-壞死性炎癥軸而在ACLF中發(fā)揮肝保護(hù)作用。研究結(jié)果對(duì)于更深入了解ACLF的發(fā)病機(jī)制以及探尋新的有效治療策略具有重要的研究?jī)r(jià)值。