警惕酮康唑口服制劑的嚴重肝毒性

編者按：本期通報的是酮康唑口服制劑引起的嚴重肝毒性問題。酮康唑口服制劑是咪唑類抗真菌藥,，主要用于念珠菌病,、皮炎芽生菌病、球孢子菌病,、組織胞漿菌病,、著色真菌病等系統(tǒng)性感染的治療。酮康唑口服制劑用于系統(tǒng)性真菌感染引起的肝毒性一直受到廣泛關(guān)注,，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示,，酮康唑口服制劑的肝毒性問題比較突出，尤其是嚴重病例報告中有關(guān)肝毒性的病例報告較多,。

為使醫(yī)務(wù)人員,、藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)以及公眾了解酮康唑口服制劑的安全性問題，特別是肝毒性,，特以?？问酵▓蟠似贩N。本通報旨在提醒廣大醫(yī)務(wù)人員在選擇用藥時,，只有其他抗真菌藥物治療無效,，且患者使用的效益大于風(fēng)險時，才考慮使用本品;建議患者治療前應(yīng)先進行肝功能檢查,，且在治療期間應(yīng)定期進行檢查,，監(jiān)測可能由肝毒性引發(fā)的體征和癥狀，以減少嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生,。

警惕酮康唑口服制劑的嚴重肝毒性

酮康唑口服制劑是咪唑類抗真菌藥,，在我國上市的有片劑和膠囊劑，規(guī)格為200mg,，商品名“里素勞”,，主要用于念珠菌病,、皮炎芽生菌病、球孢子菌病,、組織胞漿菌病,、著色真菌病等系統(tǒng)性感染的治療。

2004年1月1日至2011年7月12日,，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中有酮康唑口服制劑病例報告共計1621例,，涉及不良反應(yīng)表現(xiàn)為2314例次，不良反應(yīng)/事件主要為胃腸系統(tǒng)損害,、皮膚及其附件損害,、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、肝膽系統(tǒng)損害,、全身性損害等;其中嚴重病例116例,，占所有報告7.16%，其中死亡病例2例,，嚴重病例涉及不良反應(yīng)表現(xiàn)為157例次,，其中有肝中毒體征或癥狀的有92例次，占所有嚴重病例的58.60%,，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)肝功能異常,、肝損傷、肝炎,、肝中毒等,。

一,、嚴重病例的臨床表現(xiàn)

酮康唑口服制劑嚴重病例的不良反應(yīng)/事件表現(xiàn)如下：肝膽系統(tǒng)損害占58.60%,，主要表現(xiàn)為肝功能異常、肝損傷,、肝炎,、黃疸、肝中毒等;胃腸系統(tǒng)損害占12.74%,，主要表現(xiàn)為惡心,、嘔吐、腹瀉等;皮膚及其附件損害占10.83%,，主要表現(xiàn)為瘙癢,、皮疹、水皰等;全身性損害占10.19%,，主要表現(xiàn)為乏力,、發(fā)熱、過敏性休克等,。

典型病例1：患者,，女,，14歲，因甲癬服用里素勞0.2g,1次/日,連服20天,。服用10天時感腹?jié)q不適,隨后出現(xiàn)明顯腹?jié)q,、納差、乏力,、鞏膜,、皮膚黃染、尿黃近20天,，并逐漸加重入院,，皮膚、鞏膜重度黃染,。檢查肝功能,，TB:1218umol/L，DB:546.1umol/L,，ALT:89u /L,，HCV陰性,PT:81.1s,PTA:23%，HBsAg陰性,經(jīng)保肝,、支持,、輸血漿治療等10余天，病情好轉(zhuǎn),。復(fù)查肝功TB:350umol /L,PT及PTA正常,。

二、肝毒性病例分析

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中有關(guān)酮康唑口服制劑的嚴重不良反應(yīng)/事件病例報告中,，涉及肝毒性的不良反應(yīng)表現(xiàn)為92例次,，占嚴重病例的 58.60%，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為肝功能異常,、肝損傷,、肝炎、肝中毒等,?？诜颠蚝蟀l(fā)生肝毒性的時間從1天到6個月不等，其中用藥一周內(nèi)發(fā)生肝毒性的病例約占35%,。

典型病例2：患者,，女，33歲,，因灰指甲服用里索勞(酮康唑片)1片/日,，服用1月后，停藥1個月,，后又繼續(xù)服用1個多月后,，患者出現(xiàn)乏力,、納差、并出現(xiàn)尿黃,，如濃茶色,，偶有惡心、嘔吐,，予甘立欣,、谷光甘肽等保肝、退黃治療,，效果不佳,。一周后出現(xiàn)全身浮腫入院，查肝功能：TB:500.8μmol/L,，DB:340μmol/L,，ALT:1096μ/L，AST:601μ/L,。入院后給予凱西萊,、維生素K1、白蛋白,、優(yōu)思弗等保肝,、利膽、退黃等對癥支持治療,，并予激素沖擊治療,。患者病情仍未好轉(zhuǎn),，因家屬要求放棄治療,，自動出院。

三,、相關(guān)建議

1,、鑒于酮康唑口服制劑存在嚴重的肝毒性,，建議醫(yī)護人員和患者在選擇用藥時,，只有其他抗真菌藥物治療無效，且使用的效益大于風(fēng)險時,，才考慮使用本品;建議患者治療前應(yīng)先進行肝功能檢查,，且在治療期間應(yīng)定期進行檢查，監(jiān)測可能由肝毒性引發(fā)的體征和癥狀,，以減少嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生,。

2、患者應(yīng)嚴格按照說明書規(guī)定的用法用量用藥,，不得超適應(yīng)癥超劑量使用,。如果出現(xiàn)肝毒性的體征或癥狀,，如尿黃、黃疸,、食欲減退,、倦怠乏力、肝區(qū)疼痛,、惡心等,，應(yīng)立即停藥并及時就醫(yī)，必要時檢查肝功能并進行相應(yīng)治療,，以減少嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生,。

3、建議生產(chǎn)企業(yè)加強臨床合理用藥的宣傳,，確保產(chǎn)品的安全性信息及時傳達給患者和醫(yī)生,。