人免疫缺陷病毒(HIV)感染/獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者常常合并心血管疾病及神經(jīng),、精神系統(tǒng)疾病等多種非感染性疾病。隨著抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的推廣,，HIV/AIDS 患者的預(yù)后得到很大改善,，上述非感染性疾病已逐漸成為其發(fā)病和死亡的主要原因?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物與治療這些非感染性疾病藥物的合用,，常常對(duì)藥物體內(nèi)代謝產(chǎn)生顯著影響，從而影響療效或增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),。

細(xì)胞色素P450(CYP)酶系和磷糖蛋白在藥物代謝和藥物相互作用中具有關(guān)鍵作用,。CYP酶系在人體內(nèi)主要存在于肝臟和腸壁，目前已確認(rèn)的組分有30多種,，其中CYP3A4負(fù)責(zé)或參與大約60%的藥物氧化過(guò)程,。經(jīng)CYP酶系代謝的藥物與相應(yīng)的CYP組分抑制劑合用時(shí)，體內(nèi)濃度可能升高而產(chǎn)生不良反應(yīng),，例如：特非那定及阿司咪唑等抗變態(tài)反應(yīng)藥物可引起心電圖QT間期延長(zhǎng);羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(他汀類(lèi)藥物)可能導(dǎo)致橫紋肌溶解綜合征;卡馬西平和麥角生物堿類(lèi)藥物可引起共濟(jì)失調(diào)等,。其他一些治療窗較窄的藥物，也容易因藥物相互作用而影響療效和產(chǎn)生不良反應(yīng),。

磷糖蛋白是主動(dòng)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,，其底物包括多柔比星、柔紅霉素及秋水仙堿等,?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物包括利托那韋等多種蛋白酶抑制劑(PI)、依非韋倫等非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)及替諾福韋酯等核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)也是該蛋白的底物,，其中奈非那韋,、利托那韋、替拉那韋及洛匹那韋等PI類(lèi)藥物對(duì)該蛋白有較強(qiáng)的抑制作用,，可導(dǎo)致其他底物濃度升高,，甚至引起毒性反應(yīng)。

另一方面,，藥物間相互作用有時(shí)也是有益的,，如環(huán)孢素A與CYP3A4抑制劑合用時(shí)血藥濃度升高，應(yīng)減低劑量;低劑量利托那韋和其他PI 類(lèi)藥物合用,，可以提高后者的口服生物利用度,。本文簡(jiǎn)要綜述HIV/AIDS患者常用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物和常見(jiàn)非感染性疾病治療藥物間的相互作用，并介紹相關(guān)配伍禁忌及劑量調(diào)整,，為HIV/AIDS患者的合理用藥提供參考,。

1 與心血管疾病治療藥物的相互作用

1.1 調(diào)脂藥物

血脂異常在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV感染者中十分常見(jiàn),，其發(fā)生可能與病毒復(fù)制、急性期反應(yīng)及α干擾素等細(xì)胞因子的影響等有關(guān),。

他汀類(lèi)藥物是常用的調(diào)脂和心腦血管疾病二級(jí)預(yù)防藥物,，大多通過(guò)CYP3A4代謝，與PI合用時(shí)可顯著增加橫紋肌溶解綜合征等嚴(yán)重不良反應(yīng),。研究顯示,，沙奎那韋-利托那韋可以使辛伐他汀的血藥濃度增加3000%(30倍)，洛伐他汀增加343%,，阿托伐他汀增加79%,。洛伐他汀(同時(shí)也是磷糖蛋白底物)、辛伐他汀與PI尤其是含利托那韋的PI復(fù)合制劑存在配伍禁忌;中成藥血脂康的主要成分wie洛伐他汀類(lèi)似物,，其與PI的關(guān)系尚不明確,。阿托伐他汀與洛匹那韋-利托那韋合用時(shí)應(yīng)當(dāng)使用最低劑量(一日1次10mg)，與達(dá)蘆那韋-利托那韋禁忌合用,。普伐他汀、氟伐他汀及瑞舒伐他汀受 CYP3A4影響較小,，與PI合用無(wú)特殊禁忌,。齊多夫定等NRTI類(lèi)藥物長(zhǎng)期使用有導(dǎo)致肌病甚至橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)，與他汀類(lèi)藥物合用需慎重,。

其他調(diào)脂藥如非諾貝特,、煙酸及新藥依折麥布不通過(guò)CYP3A4代謝，與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用無(wú)特殊禁忌,。

1.2 與治療冠心病藥物的相互作用

CYP3A4是抗心絞痛藥物雷諾嗪的主要代謝途徑,，其他還有CYP2D6等。雷諾嗪對(duì)CYP3A4和CYP2D6均有較弱的抑制作用,。 CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平可使雷諾嗪的血藥濃度降低95%,，但其他CYP3A4誘導(dǎo)劑對(duì)雷諾嗪的作用尚不明確。利托那韋等PI類(lèi)藥物以及NNRTI類(lèi)的依曲韋林是CYP3A4抑制劑,，與雷諾嗪合用時(shí)可能導(dǎo)致后者療效下降,，因此禁忌合用。

抗血小板藥物氯吡格雷必須在肝臟經(jīng)氧化,、水解反應(yīng)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物,，CYP2C19在此過(guò)程中起關(guān)鍵作用。NNRTI類(lèi)藥物中的依曲韋林是CYP2C19抑制劑,，與氯吡格雷合用時(shí),，可導(dǎo)致氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物生成減少，濃度減低,，因此,，兩者不宜合用,。

1.3 抗心律失常藥

抗心律失常藥物如濃度過(guò)高，容易導(dǎo)致心電圖QT間期延長(zhǎng)甚至心室顫動(dòng)等不良反應(yīng);如因藥物相互作用導(dǎo)致濃度下降則可能治療無(wú)效,。與依曲韋林(CYP3A4誘導(dǎo)劑)合用,，CYP3A4底物如胺碘酮、芐普地爾,、利多卡因,、丙吡胺、氟卡胺及奎尼丁等濃度下降,，應(yīng)慎用,，有條件可進(jìn)行治療藥物濃度監(jiān)測(cè)(TDM)。與CYP2D6抑制劑依非韋倫合用,，CYP2D6底物芐普地爾濃度可能上升,，禁忌合用。

1.4 抗高血壓藥物和肺動(dòng)脈高壓治療藥物

二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑為CYP3A4的底物,，PI等CYP3A4抑制劑可增加其血藥濃度,，從而導(dǎo)致低血壓等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。其中,，洛匹那韋-利托那韋或伊曲康唑與二氫吡啶類(lèi)藥物合用尤其要慎重,。

西地那非和他達(dá)那非是治療男性勃起功能障礙(ED)和肺動(dòng)脈高壓(PAH)的重要藥物，其均主要經(jīng)CYP3A4代謝,。與洛匹那韋-利托那韋合用時(shí),，西地那非或他達(dá)那非的血藥濃度會(huì)升高，可導(dǎo)致低血壓等不良反應(yīng),。已接受洛匹那韋-利托那韋治療的患者,，進(jìn)行肺動(dòng)脈高壓治療時(shí)不應(yīng)選用西地那非，而他達(dá)那非可在洛匹那韋-利托那韋用藥超過(guò)1周后開(kāi)始使用,，從一日20mg開(kāi)始,，需要時(shí)可增加至最多一日40mg。已接受洛匹那韋-利托那韋治療的患者,，接受治療ED時(shí),，西地那非劑量不超過(guò)每48小時(shí)25mg，他達(dá)那非劑量不超過(guò)每72小時(shí)10mg,。

2 與神經(jīng),、精神系統(tǒng)疾病治療藥物的相互作用

2.1 抗癲癇藥

卡馬西平、苯妥英均是強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑,，PI與卡馬西平合用時(shí)可升高其血藥濃度,，從而增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但PI對(duì)苯妥英的影響尚未知，可能增加,、也可能降低后者的濃度,。PI可降低拉莫三嗪和丙戊酸的血藥濃度。上述藥物與PI合用時(shí)均應(yīng)進(jìn)行TDM,。

卡馬西平和苯妥英等CYP3A4誘導(dǎo)劑可降低依曲韋林的血藥濃度,，應(yīng)避免合用。

CCR5抑制劑maraviroc與卡馬西平,、苯巴比妥合用劑量應(yīng)加倍至一日2次,、每次600mg。

2.2 鎮(zhèn)靜催眠藥

苯二氮卓類(lèi)藥物主要經(jīng)CYP3A4代謝,，與CYP3A4誘導(dǎo)劑奈韋拉平及依非韋倫合用時(shí)血藥濃度可升高,，其中三唑侖、咪達(dá)唑侖不宜與奈韋拉平及依非韋倫合用,。PI類(lèi)藥物對(duì)CYP3A4具有抑制作用,，與苯二氮卓類(lèi)藥物合用時(shí)需慎重。

苯巴比妥是CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑,，可降低依曲韋林的血藥濃度,，不宜合用;其與CCR5抑制劑maraviroc合用時(shí)，后者劑量應(yīng)當(dāng)加倍至一日2次,、每次600mg,。

2.3 阿片類(lèi)藥物

左醋美沙朵是CYP3A4的代謝底物，與奈韋拉平合用時(shí)血藥濃度上升,，增加QT間期延長(zhǎng)及心室顫動(dòng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，必須合用時(shí)需密切監(jiān)測(cè)心電圖變化,。美沙酮也是CYP3A4的代謝底物,，與PI類(lèi)藥物合用時(shí)濃度可能升高或降低，目前尚無(wú)明確的指導(dǎo)性意見(jiàn),，但臨床隨訪(fǎng)中應(yīng)當(dāng)注意戒斷綜合征的可能;與奈韋拉平,、依非韋倫合用時(shí)濃度下降，必要時(shí)酌增劑量,。芬太尼是阿片受體激動(dòng)劑,，與洛匹那韋-利托那韋合用時(shí)血藥濃度升高，應(yīng)酌情減量,。

2.4 麥角生物堿

麥角生物堿(包括麥角胺和二氫麥角胺)主要經(jīng)CYP3A4代謝,，其治療窗狹窄，與PI或伏立康唑合用時(shí)血藥濃度上升,，容易出現(xiàn)精神錯(cuò)亂,、共濟(jì)失調(diào)、驚厥,、手足灰白發(fā)冷及感覺(jué)障礙等嚴(yán)重不良反應(yīng),，因此,，禁忌合用。

3 與其他非感染性疾病治療藥物的相互作用

3.1 制酸劑

質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是常用制酸劑,，其主要經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝,。但是，不同PPI發(fā)生的藥物相互作用存在很大差異,，例如：奧美拉唑?qū)YP2C19和CYP3A4均具有很高的親和力(尤其對(duì)CYP2C19),，因此和其他藥物間的相互作用發(fā)生較多;泮托拉唑的藥物相互作用發(fā)生率較低，可能與其對(duì)CYP2C19和CYP3A4的親和力較低或有其他清除途徑有關(guān),。研究表明,，奧美拉唑一日20-40mg可使茚地那韋-利托那韋血藥濃度下降約50%，一日40mg可使阿扎那韋-利托那韋血藥濃度下降79%,。但近期一項(xiàng)針對(duì)56例健康志愿者的研究顯示,，奧美拉唑一日20mg對(duì)阿扎那韋血藥濃度無(wú)顯著影響。安普那韋與制酸劑之間的關(guān)系尚存爭(zhēng)議,。PPI及西咪替丁等制酸劑對(duì)洛匹那韋-利托那韋的濃度無(wú)明顯影響,。

H2受體阻斷劑中，西咪替丁是非選擇性藥酶抑制劑,，與CYP有較強(qiáng)的親和力,，可顯著抑制CYP2C亞族和CYP1A2的活性，可與多種藥物發(fā)生相互作用;雷尼替丁與CYP的親和力遠(yuǎn)低于西咪替丁,，法莫替丁與CYP酶系無(wú)相互作用,。因此，接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的患者，如需同時(shí)接受H2 受體阻斷劑治療時(shí)，應(yīng)避免選擇西咪替丁,，可考慮雷尼替丁或法莫替丁,。

鑒于制酸劑可能導(dǎo)致PI類(lèi)藥物血藥濃度顯著下降，臨床醫(yī)師和藥師在選擇治療方案時(shí)應(yīng)慎重考慮，PPI、西咪替丁等制酸劑及硫糖鋁、鋁碳酸鎂等胃黏膜保護(hù)劑必須與PI類(lèi)藥物合用時(shí),，其與PI的服藥間隔應(yīng)盡可能延長(zhǎng)(如12小時(shí))。

3.2 其他

糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物地塞米松是CYP3A4誘導(dǎo)劑,，能顯著降低達(dá)蘆那韋-利托那韋和依曲韋林的血藥濃度,，因此，應(yīng)避免合用,。其還可降低洛匹卡韋-利托那韋的血藥濃度,，用藥過(guò)程中需加強(qiáng)觀察。氟替卡松是CYP3A4底物，與洛匹那韋-利托那韋和達(dá)蘆那韋-利托那韋合用時(shí),，其血藥濃度上升,，可導(dǎo)致庫(kù)欣綜合征，應(yīng)避免合用,?？诜茉兴幦泊拼家彩荂YP3A4底物，與利托那韋合用時(shí),，其活性代謝產(chǎn)物二羥炔雌醇濃度下降41%,，從而導(dǎo)致避孕失敗。其他口服避孕藥的血藥濃度也可能受到PI的影響,，因此,，推薦接受PI治療的患者采用其他避孕措施。

免疫抑制劑西羅莫司,、他克莫司及環(huán)孢素A均主要經(jīng)CYP3A4代謝,，其與依非韋倫合用時(shí)血藥濃度下降，與PI或伏立康唑合用時(shí)血藥濃度上升,，臨床應(yīng)用中需進(jìn)行TDM,。來(lái)氟米特與奈韋拉平合用可增加肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)，引起肝功能不全甚至急性肝壞死,，需要密切監(jiān)測(cè),。

抗腫瘤藥物長(zhǎng)春花生物堿(包括長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春花堿)主要經(jīng)CYP3A4代謝，其與含利托那韋的PI類(lèi)藥物復(fù)合制劑合用時(shí)血藥濃度升高,，可增加神經(jīng)毒性,，不宜合用;與伏立康唑合用時(shí)建議酌情減量。達(dá)沙替尼和尼洛替尼均主要經(jīng)CYP3A4代謝,，與含利托那韋的PI類(lèi)藥物復(fù)合制劑合用時(shí)血藥濃度會(huì)升高,，因此需要酌情減量。

葡萄柚能誘導(dǎo)腸道CYP3A4,，與含利托那韋的PI類(lèi)藥物復(fù)合制劑合用時(shí)可顯著降低后者的濃度,，因此,，接受含利托那韋的PI復(fù)合制劑治療的患者禁忌食用葡萄柚及其提取物,。金絲桃素為CYP3A4誘導(dǎo)劑，能降低PI,、NNRTI及CCR5抑制劑和伏立康唑的濃度,，臨床應(yīng)盡量避免與上述藥物合用;其中，與磷酸安普那韋,、LPV/r及替拉那韋絕對(duì)禁忌合用,。

4 結(jié)語(yǔ)

AIDS患者常合并心腦血管疾病、腫瘤等多種非感染性疾病，在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的基礎(chǔ)上,，需要聯(lián)合應(yīng)用多種治療其他疾病的藥物,。大多數(shù)藥物均經(jīng)CYP 酶系(其中尤以CYP3A4占多數(shù))代謝，因此,，彼此間存在復(fù)雜的相互作用,，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)藥物間相互作用的認(rèn)識(shí)，在選擇治療方案時(shí),，盡量以最少的藥物品種,、最合理的藥物組合方式達(dá)到治療目的，在提高療效的同時(shí)降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),。(摘自《世界臨床藥物》2011年第32卷第3期)

齊唐凱 盧洪洲